24e Journée de Cardiologie des Yvelines
Dans la tempête médiatique du Mediator, le Professeur Jean Acar, ancien chef de service de cardiologie à l’hôpital Tenon, spécialiste reconnu des valvulopathies, fondateur du groupe valvulaire de la Société française de cardiologie, est une des rares voix à s’élever pour émettre de sérieuses réserves sur la méthodologie des études ayant permis d’estimer le nombre de décès imputables à ce médicament, commercialisé en France de 1976 à 2009. Les réserves qu’il émet, les cardiologues les entendent avec intérêt tant ils cherchent une explication au fait que durant toutes ces années, qu’ils soient cliniciens, échocardiographistes ou chirurgiens, ils n’aient rien vu qui puisse aujourd’hui valider ces chiffres de mortalité cumulée, qui vont de 500 à 2 000. Aussi est-ce devant un large auditoire particulièrement attentif que ce spécialiste des valvulopathies est venu s’exprimer lors de la 24e Journée de Cardiologie des Yvelines, au cours d’une session modérée par les Drs Jean-Pierre Blanquart et Jean-Pierre Huberman.
Au préalable, le Pr Acar précise à l’assistance qu’il n’est soumis à aucun conflit d’intérêt avec les entreprises du médicament, en particulier avec le laboratoire Servier. Son exposé débute par un rappel de l’histoire des valvulopathies dues au Benfluorex (B) depuis le premier cas de G.Chiche à Marseille en 1999, jusqu’aux 61 cas rapportés à la pharmacovigilance à fin décembre 2010. Mais ce sont deux études cas-témoins (I. Frachon et C.Tribouilloy), l’étude Regulate (G. Derumeaux), initiée par les laboratoires Servier, et l’expertise de B. Iung qui vont conduire au retrait du médicament en novembre 2009.
Le Pr Acar détaille alors le dossier en analysant un à un les points acquis et les points discutables.
Les points acquis :
- B peut léser les valves cardiaques en activant la mitogénèse via le récepteur sérotoninergique 5HT2B au même titre que d’autres principes actifs, notamment les dérivés de l’ergot de seigle, la cabergoline, le pergolide ou directement la sérotonine (dans le cas de sécrétions importantes comme dans les tumeurs carcinoïdes du grêle), ou encore le MDMA (ectasy). Notons, souligne le Pr Acar, que le métabolite actif du B., le norfenfluramine, était aussi commun à la fenfluramine (Pondéral) et à son dérivé l’Isoméride.
- Le risque est d’autant plus important pour la fenfluramine et ses dérivés que la durée d’exposition est longue, entre 6 mois et deux ans (le risque semble inexistant pour une exposition de moins de 3 mois, faible en cas d’exposition de plus de deux ans sans impact valvulaire au cours des deux premières années).
- Le profil de ces maladies valvulaires, souvent multiples (aorte, mitrale et rarement tricuspide), est bien dessiné : il s’agit volontiers de femmes de 50 à 60 ans ; la valvulopathie est de type insuffisance valvulaire restrictive ; en échocardiographie, les valves sont épaissies, rétractées ainsi que les cordages, et ont une mobilité réduite avec perte de la coaptation en diastole ou systole, entraînant une régurgitation. A l’examen anatomique, elles ont un aspect brillant, blanchâtre, elles ne sont pas calcifiées et les commissures ne sont pas symphysées ; il n’y a pas de sténose. A l’examen histologique, les valves dont l’architecture d’ensemble n’est pas altérée, sont engainées dans un épais tissu collagène. Ces insuffisances valvulaires peuvent, après arrêt de la médication, rester stables, voire régresser (de 33 à 40 % des cas) et rarement s’aggraver ; telle était l’expérience qu’on avait avec le fenfluramine et ses dérivés.
- L’étude Régulate, seule étude prospective et randomisée, qui a inclus 847 diabétiques de type 2, un groupe sous sulfamide et B, un groupe sous sulfamide et pioglitazone, a montré d’une part que dans l’ensemble de cette population, les anomalies valvulaires minimes avec « fuite triviale » étaient fréquentes (51%) avant toute exposition au benfluorex, d’autre part qu’après exposition au benfluorex, des fuites, principalement aortiques considérées comme triviales, étaient 2,4 fois plus fréquentes dans le groupe B comparé au groupe témoin.
- B peut entraîner des insuffisances valvulaires sévères comme l’ont montré les séries, bien étudiées, de Frachon et coll., de Tribouilloy et coll., de Le Ven et coll., et l’expertise rigoureuse de B.Iung.
Reprendre les 64 cas de décès et analyser tous les items
Les points qui restent sujets à caution sont principalement ceux qui concernent la mortalité imputable à B, les chiffres étant des extrapolations faites à partir de données qui ne sont pas exemptes de critiques. Or, c’est le nombre supposé de morts qui a déclenché la tempête médiatique : selon C. Hill, plus de 465 décès sur 5 ans ½, allant de pair avec plus de 3500 hospitalisations et 1750 chirurgies cardiaques sur 4 ans ; d’autres estimations ont même parlé de 2000 décès.
- Pour le Pr Acar, la première remarque concerne la population exposée à B : à combien se chiffre-t-elle ? La Commission Nationale de Pharmacovigilance du 15-11-2010 a estimé le nombre d’utilisateurs de B. à 303.000 en 2006 et à 2.600.000 depuis sa commercialisation pour une durée moyenne de traitement de 2,8 ans et une dose quotidienne individuelle moyenne de 1,6 comprimé. Il est probable que la population exposée ait été largement supérieure à ces chiffres qui ne tiennent pas compte de l’amplitude des ventes hors AMM et des marchés parallèles. La dose quotidienne moyenne de ce produit potentiellement toxique a été ainsi à peine supérieure à la moitié de la dose supposée efficace (3 comprimés) ; de ce fait, les risques d’effets secondaires ont vraisemblablement été atténués pour nombre de patients.
- Les principales réserves vis-à-vis des enquêtes Cnam, et, en particulier, la Cnam 2 et sa note complémentaire, tiennent à la méthodologie utilisée (PMSI) et à l’analyse des causes de décès.
Le PMSI est un outil précieux d’allocation budgétaire mais il a des limites. Il expose à des erreurs, le plus souvent de codage, estimées à l’APHP à 15 à 20% (analyse menée en 2005). Les critères de sélection des insuffisances valvulaires sont imprécis en ce qui concerne l’étiologie et sont sources d’erreur. Ils reposent sur l’utilisation de 2 codes : insuffisances valvulaires rhumatismales ou non rhumatismales. Or les valvulopathies rhumatismales sont devenues rares en France, principalement diagnostiquées chez des migrants, et la majorité des autres valvulopathies sont d’origine dégénérative et leur fréquence augmente avec l’âge ; autre exemple, les maladies multivalvulaires, fréquentes dans le cadre des valvulopathies secondaires au B., sont sélectionnées selon un code (108) indiquant « atteintes valvulaires » sans distinction entre les types de dysfonction (régurgitation, maladie ou sténose) ; or seules les régurgitations pures pourraient éventuellement être attribuées au B.
Pour obtenir des données fiables, il aurait fallu être en mesure de ne retenir que les insuffisances valvulaires de type restrictif. Et le Pr Acar de considérer comme très regrettable qu’il manque des données aussi fondamentales que les résultats échographiques, les comptes-rendus opératoires, les examens histologiques des valves excisées.
- L’analyse au cas par cas des 64 décès révèle que dans 7 cas, aucune cardiopathie n’est mentionnée, que dans 11 cas la responsabilité de B semble très improbable en raison d’une autre cause de valvulopathie ou d’une autre comorbidité ayant provoqué le décès, que dans 46 cas, B pourrait être en cause mais au même titre qu’une autre étiologie. De plus, l’âge moyen des patients décédés est de 69 ans alors que celui des patients exposés à B est de 52.8 ans ; enfin, plus de 90% des patients étaient en ALD avec dans la plupart des cas des comorbidités lourdes pouvant être à l’origine du décès.
En guise de conclusion, le Pr Acar exprime un profond scepticisme vis-à-vis des chiffres de mortalité calculés par extrapolations. Si la toxicité valvulaire potentielle de B ne fait pas de doute, la prévalence étant encore discutée, proche sans doute de 0.5 à 1 pour 1 000 patients traités, il est arbitraire d’estimer la fourchette des décès entre 500 à 2 000 morts. Pour le Pr Acar, il serait donc urgent de reprendre les dossiers des 64 cas de décès afin d’analyser tous les items qui font cruellement défaut à ce jour et de confronter ces données à l’expertise de cardiologues spécialistes des valvulopathies ; cette observation permet de souligner qu’aucun cardiologue ne figure parmi les signataires des études Cnam1 et Cnam2.
Un dernier point doit être abordé : la possibilité d’hypertension artérielle pulmonaire de type primitif. C’est une affection rare mais sévère dans une population normale (1 à 2 cas par an pour 1.000.000 d’habitants). L’HTAP secondaire aux anorexigènes (Aminorex, Pondéral, Isoméride) a été bien documentée. Depuis 1999, quelques cas ont été attribués au B. administré isolément ou avec un autre dérivé amphétaminique. Tout récemment, l’enquête CNAM 2 a fait état de 99 cas de sujets hospitalisés pour HTAP dans un lot de 303.336 patients exposés au B. en 2006 ; 21 décès sont comptabilisés. De l’aveu des auteurs, « les cas cliniques sont souvent complexes … marqués par des difficultés de diagnostic » ; effectivement, des renseignements complémentaires sont absolument nécessaires avant d’authentifier, dans cette série, ce type de pathologie.
Dans le temps des questions de l’auditoire, le Pr Acar a précisé qu’il n’était pas nécessaire de faire d’investigation cardiologique particulière chez un patient asymptomatique dont l’auscultation cardiaque est normale quand la médication a été interrompue depuis plus de 2 ans. Une autre question concernait une patiente asymptomatique, ayant consommé B durant 10 ans et venant consulter un cardiologue, craignant des lésions valvulaires induites par B. ; l’échocardiographie ne montrant qu’une fuite mitrale triviale, que faut-il lui proposer comme suivi ? Pour le Pr Acar, il y a peu de chance que la situation évolue et on pourra se contenter d’une seconde échocardiographie de contrôle dans 3 à 4 ans.
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