Le patient est au coeur des préoccupations de l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm), souligne Dominique Martin, son directeur général. Les médecins ne doivent pas considérer les conditions de prescription ou d’encadrement comme des contraintes, mais comme des éléments de sécurité de santé publique, de fiabilisation de la prescription, et donc de protection des patients.

Dominique Martin est à la tête de l’Agence nationale de sécurité du médicament (Ansm) et des produits de santé depuis le 1er septembre 2014. Il a ouvert de nombreux chantiers et mis en place différents projets. L’intensification de la surveillance du médicament en vie réelle, la réduction des prescriptions hors AMM et une meilleure diffusion de l’information aux médecins sont ses trois priorités.

 

Egora.fr : Quel bilan tirez-vous de cette première année de fonction. Avez-vous pris de nouvelles mesures en termes de transparence, comme vous vouliez le faire ?

Dominique Martin : Il y a une culture ancienne de la transparence à l’Ansm, avec des principes qui ont été améliorés à diverses occasions. Depuis 2011, les conditions dans lesquelles l’agence exerce ses relations tant avec les experts pour les liens d’intérêts que dans son fonctionnement à travers les commissions qui sont filmées, les comptes-rendus qui sont publiés, sont au niveau des exigences qu’on peut attendre d’un établissement comme l’Ansm. Nous ne reviendrons pas en arrière sur les exigences déontologiques. Nous considérons qu’elles sont impératives et qu’elles s’imposent à notre action. Nous sommes critiqués sur le fait qu’en raison des contraintes déontologiques que nous nous imposons nous n’aurions pas accès aux experts compétents. Nous pensons qu’il y a des experts qui sont à la fois compétents et exempts de risques de conflit d’intérêts. Nous pouvons aussi entendre un expert qui a des liens d’intérêts, l’auditionner, mais en revanche il ne peut pas participer à des votes. Nous envisageons aussi de développer des relations privilégiées avec des structures académiques, des universités, par exemple avec des départements de pharmacologie, de façon à avoir la possibilité d’expertises encadrées.

L’un des enseignements que je tire de cette première année à la tête de l’Ansm est que la surveillance du médicament dans la vraie vie doit être intensifiée. Ce domaine fait déjà l’objet de toutes nos attentions, mais nous avons à gérer une situation complexe d’autant que les nouveaux produits ne sont pas les seuls à faire l’objet d’une vigilance particulière, les molécules plus anciennes devant être aussi l’objet de nos préoccupations. Un exemple caractéristique est celui de la Depakine (valproate de sodium), ce médicament sur le marché depuis de nombreuses années qui fait aujourd’hui l’objet d’une procédure du fait qu’il expose à un risque élevé de malformations congénitales en cas d’utilisation pendant la grossesse. Cet exemple récent montre que nous devons également traiter à travers une grille d’analyse de risque systématique un certain nombre de produits qui sont depuis longtemps sur le marché.

Concernant les nouveaux médicaments, nous avons des améliorations importantes à apporter sur les délais de traitement des dossiers de demande d’AMM ou d’autorisation d’essais cliniques. Nous avons mis en place des projets prioritaires, qui sont en cours, certains sont d’ailleurs terminés. Ils nous permettent de transformer assez largement l’Ansm, pour la rendre plus efficiente sur ses missions essentielles auprès des usagers mais aussi auprès des industriels du médicament.

L’année prochaine, en 2016, l’Ansm doit lancer un chantier sur la prescription hors du cadre autorisé qu’est l’AMM afin de déterminer les facteurs de mésusage. Pourriez-vous la quantifier et en donner quelques exemples ?

Nous considérons la prescription hors AMM comme un sujet prioritaire. Nous sommes dans une situation assez atypique en France par rapport à d’autres pays européens, notamment nord-européens, qui ont moins cette tradition de prescription hors AMM. Il y a un lien très clair entre utilisation hors AMM, mésusage et risque. Un article récent (Jama Intern Med. Published online November 02, 2015) montre que la prescription hors AMM augmenterait de 50 % le risque d’effets indésirables. Nous avons décidé de conduire une mission, début 2016, sur ce sujet. Nous allons la confier au Pr Bernard Bégaud (Bordeaux), pour disposer de données quantitatives, et ensuite bien entendu proposer des axes d’amélioration. Ce n’est pas de la responsabilité des praticiens seuls, c’est un sujet collectif, qui intéresse les patients, les prescripteurs, les autorités de régulation, les autorités économiques comme la Cnam, etc. La responsabilité de chacun reste à déterminer, mais dans tous les cas c’est bien sur l’ensemble des leviers qu’il faut agir.

Nous sommes souvent confrontés à cette situation à travers le procédé de la recommandation temporaire d’utilisation (RTU). Vous savez que c’est une disposition qui permet d’encadrer la prescription hors AMM. Elle permet de vérifier que le profil de risque d’un produit dans cette indication est satisfaisant, et in fine peut déboucher sur un élargissement de l’AMM. C’est par exemple le cas du baclofène. Nos données montrent que très peu de prescripteurs se sont inscrits sur le portail de cette RTU. En revanche, les médecins prescrivent très largement le produit à la fois hors AMM et hors RTU. Nous sommes ainsi passés de quelques milliers de prescriptions de baclofène à environ 100 000 prescriptions, et il n’y en a que très peu, 5 000 environ, qui sont dans le cadre de la RTU. Pour les autres prescriptions, il n’y a donc ni contrôle ni possibilité d’avoir des données en retour.

Et cela est dû, d’après vous, à un manque d’information ou à un refus de la part des médecins d’être enregistrés, de faire partie d’une étude clinique, ou au refus de la paperasse tout simplement ?

Nous avons probablement mis en place un dispositif trop complexe. Nous avons sous-estimé la charge de travail que cela représentait, notamment pour les médecins généralistes. Nous sommes actuellement en phase de consultation avec les professionnels de santé pour rendre le dispositif plus simple.

Je dirais aussi, d’une manière un peu directe, qu’il arrive que des prescripteurs s’affranchissent un peu trop facilement des règles. Nous le voyons bien là : il y a l’idée que le baclofène est probablement efficace dans cette indication, et cette seule information suffit en fait à de très nombreux médecins pour le prescrire en dehors du cadre autorisé. Il y a une mauvaise perception de ce qu’est le cadre juridique dans lequel les praticiens interviennent. La prescription hors AMM est encadrée par le code de déontologie, qui précise qu’elle est possible sur des bases scientifiques solides et en informant le patient. La prescription est donc possible, mais doit rester exceptionnelle. Et il y a une vraie difficulté pour un organisme régulateur comme l’Ansm à faire comprendre qu’il est essentiel de prescrire dans le cadre autorisé. Nous devons donc travailler avec les médecins sur le fait que l’encadrement juridique n’est pas de la technocratie, c’est un élément de protection fondamental en termes de santé publique. Il faut que nous arrivions à trouver les moyens de faire passer cette information dans un cadre d’échanges, de communication auprès de l’ensemble des praticiens, des sociétés savantes, du Collège de médecine générale, à travers la presse médicale, des colloques.

Parfois, je dis que la médecine, en France en particulier, est souvent intuitive et assez peu assise sur des éléments tangibles. Si l’intuition est importante, elle doit aussi avoir ses limites, notamment quand elle augmente les risques d’effets indésirables. Prenons l’exemple de la dompéridone, quatre fois plus prescrite en France que dans la moyenne européenne. Il y a donc des prescriptions hors AMM. La dompéridone n’est pas un médicament anodin. On augmente les risques si on la prescrit hors AMM, c’est-à-dire trop facilement, pour un enfant qui a la nausée en voiture, par exemple, etc. Vous n’augmentez pas le bénéfice pour votre patient, puisque vous êtes sorti de l’indication de l’AMM, mais en revanche vous multipliez les risques d’effets secondaires par 4. C’est une évidence sur laquelle il faut absolument que nous travaillions ensemble. Encore une fois, il y a une responsabilité collective sur le sujet.

Dans votre rôle de régulateur, pourquoi n’engagez-vous pas davantage d’actions de sensibilisation auprès des prescripteurs concernant ces points particuliers comme la dompéridone ou les benzodiazépines ?

C’est sans doute vers cela que nous devons aller. Nous sommes en train de modifier notre site Internet pour le rendre plus clair et faciliter la recherche d’informations. Le problème c’est que nous avons une vraie difficulté d’accès aux médecins que nous n’avons pas avec les pharmaciens, qui ont une organisation beaucoup plus homogène.

Les médecins sont nombreux, avec des pratiques très diverses (publiques, privées, hôpital, cabinet, spécialistes, généralistes…). Or les praticiens sont les acteurs essentiels du dispositif. Il faut donc que nous utilisions vraiment toutes les voies d’information possibles : Internet, courriers d’information aux médecins dans certaines situations importantes, réalisés en collaboration avec l’industrie pharmaceutique mais sous notre contrôle, les médias. Mais tout cela n’est pas suffisant, comme vient de le montrer la question de la Depakine (valproate de sodium) : nous avons mis en place, à la suite de l’arbitrage européen, de nouvelles conditions de prescription et de délivrance qui doivent être appliquées et qui seront opposables à partir de la fin du mois de décembre. Ces conditions résident d’une part dans une primoprescription faite par un spécialiste neurologue, psychiatre ou pédiatre, et d’autre part dans un consentement cosigné par le patient et le prescripteur.

Or, nous venons de faire une enquête auprès des pharmacies pour préciser la mise en oeuvre de ces nouvelles mesures, qui sont applicables depuis le mois de mai 2015. Et le résultat est édifiant : dans 94 % des cas, ces nouvelles conditions de prescription et de délivrance, et notamment le consentement écrit, ne sont pas appliquées. Pourtant, tout le monde est sensible au sujet, il y a une procédure en cours, et l’information ne peut avoir échappé aux médecins. Nous voyons donc que nos messages n’ont pas été intégrés alors que les praticiens ont reçu des documents les informant des nouvelles modalités de prescription.

Nous avons là un vrai obstacle à franchir parce que cette situation n’est évidemment pas satisfaisante. La responsabilité de l’Ansm est engagée. Nous ne sommes pas allés jusqu’à interdire la prescription de la Depakine chez les femmes enceintes parce que dans certaines situations il n’y a pas d’alternative. Il faut donc que nous mettions sur pied des solutions de coopération, d’échanges, avec les praticiens pour que ces messages passent. C’est un vrai challenge pour lequel nous avons besoin de toutes les voies de communication. La presse médicale, très lue par les praticiens, est l’une des voies qu’il faut utiliser. Il faut aussi travailler sur la formation initiale. Il y a un moment donné où il y a une vraie opportunité de faire passer ces messages aux étudiants. Il ne faut pas considérer ces affaires de régulation et d’encadrement comme des contraintes, mais comme des éléments de sécurité de santé publique, de fiabilisation de la prescription, et donc in fine de protection des patients.

Nous avons aussi à faire des efforts pour être accessibles, pour peut-être aussi prioriser les informations. Par exemple, il y a peu de difficultés avec la prescription hors AMM dans le domaine de la cancérologie par les oncologues. Je suis en revanche plus inquiet sur le mésusage des benzodiazépines, sur le détournement des médicaments amaigrissants, toutes ces prescriptions en nombre, et qui ont des conséquences majeures : avec les benzodiazépines, on le voit, une augmentation des facteurs de risque d’entrer dans la démence, des chutes dans les escaliers…

Vous avez déclaré vouloir renforcer la pharmacovigilance. Allez-vous prendre des décisions dans ce sens, et lesquelles ?

Il faut que la vigilance soit tendue vers l’action. Par exemple, le dossier Depakine nous a conduits à mener, en interne, un travail sur l’ensemble des antiépileptiques potentiellement tératogènes disponibles sur le marché. Et nous nous assurerons ensuite que l’ensemble des praticiens, l’ensemble des usagers et l’ensemble de l’encadrement sont au bon niveau d’information. L’idée est de prendre l’ensemble de cette classe thérapeutique en main, pour aller chercher les risques de manière proactive, et voir s’ils sont traités au bon niveau ou s’il faut que nous prenions des mesures supplémentaires. Oui, nous nous organisons pour effectivement renforcer notre activité de pharmacovigilance. Il ne s’agit pas de décisions extrêmes. Un dispositif est déjà en place, mais il nous importe de renforcer nos relations avec les centres régionaux de pharmacovigilance [Crpv], d’intensifier la surveillance des produits tout au long de leur vie, à travers une organisation plus efficiente, davantage tournée vers la mesure d’impact, pour pouvoir identifier un problème et agir.

Donc, sans attendre que la pharmacovigilance remonte vers vous, vous devenez proactifs sur les classes de molécules à risques.

Oui, il faut combiner les deux approches. Travailler à partir des signaux, c’est important, et être proactifs aussi. Il faut également mobiliser l’outil de la pharmaco-épidémiologie, qui s’appuie sur de grandes bases de données, comme le Sniiram [assurance maladie. Ndlr] ou le Pmsi [hôpital]. C’est très important, car cela permet de travailler sur des signaux faibles. L’enquête que nous avons récemment conduite sur Gardasil, portant sur plusieurs millions de jeunes filles, a permis d’obtenir des résultats à partir de signaux extrêmement faibles. Nous utilisons cet outil depuis 2011, nous l’avons renforcé et avons doublé ses capacités en créant deux plateformes de pharmaco-épidémiologie à Rennes et à Bordeaux, sur lesquelles on s’appuie pour conduire des études de pharmaco-épidémiologie.

Nous utilisons tous les outils pour mener une véritable politique de surveillance. Il n’y a pas de changement radical, mais un approfondissement de la manière de faire dans l’objectif de faire tendre la pharmacovigilance vers des décisions.

Quelles dispositions faudrait-il prendre pour diminuer la défiance des Français vis-à-vis des vaccins, notamment leur sécurité, et augmenter une couverture vaccinale qui se réduit ?

On ne peut malheureusement que confirmer le fait qu’il y a en effet une défiance vis-à-vis des vaccins. S’agissant de Gardasil, nous en sommes à un taux de couverture inférieure à 20 % là où il est à 80 % dans d’autres pays européens. De plus, globalement, les couvertures vaccinales ont tendance à baisser. Durant les campagnes de vaccination contre la grippe, on se rend compte de la difficulté à convaincre la population de se faire vacciner, même les praticiens. Seule, l’Ansm ne peut rien pour changer la situation. Car, objectivement, les vaccins sont très surveillés : ils bénéficient d’une AMM particulière assortie d’une mécanique de libération de lots, qui représente un deuxième niveau de contrôle auquel s’ajoute une surveillance très attentive une fois qu’ils sont sur le marché. Malgré tout, la défiance persiste.

Prenons l’exemple de Meningitec. Se propage actuellement sur Internet une réaction qui fait suite à un incident de production ayant conduit à retirer le vaccin du marché en 2014 au nom du principe de précaution. Un mouvement d’inquiétude se développe autour de ce qui est perçu comme un risque d’intoxication par des métaux lourds, alors que le défaut qualité du retrait de lot est mineur. Les analyses que nous faisons prouvent que les risques sont extrêmement limités, puisqu’il s’agit d’un phénomène d’oxydation sur le bouchon. Rien ne justifie une telle angoisse. L’Ansm et toutes les autorités sanitaires et publiques sont concernées par ce sujet. Il faut que nous tenions collectivement un discours qui rappelle l’importance de la vaccination dans la disparition ou l’éradication d’un certain nombre de maladies. Des millions de vies ont été sauvées grâce à la vaccination. Le vaccin contre la grippe saisonnière, par exemple, a un niveau de risque extrêmement faible. Il n’y a aucune raison de craindre quoi que ce soit de ce vaccin, alors même que la grippe va tuer des milliers de gens et entraîner de longs arrêts maladie.

Les discours des opposants aux vaccins sont très difficiles à contrecarrer tant ils atteignent un niveau d’irrationnel et peuvent avoir un caractère idéologique. Nous participerons dans les prochaines semaines au débat public sur les politiques de vaccination, annoncé par la ministre de la Santé, à la suite de la remise du rapport Hurel. Ce qui est très inquiétant également c’est que les médecins eux-mêmes sont méfiants. C’est une vraie préoccupation, car la vaccination est un outil majeur pour la santé publique, pour protéger les populations de pathologies infectieuses dangereuses et parfois mortelles. C’est une réalité incontestable. Mais il faut être transparent. Ne pas nier l’existence d’effets secondaires, d’inquiétudes. Il faut redire que les vaccins sont très contrôlés, qu’il peut y avoir un faible risque, mais que le rapport bénéficie/ risque est extrêmement favorable.

Que pouvez-vous faire, en tant qu’organisme régulateur, pour améliorer les ruptures d’approvisionnement de médicaments, qui ont été multipliées par 10 depuis sept ans ?

Attention à l’effet de loupe. Nous sommes beaucoup plus attentifs à ce problème maintenant que nous l’étions il y a quelques années. Néanmoins, il y a probablement une augmentation des situations de rupture, ne serait-ce qu’à cause de la mondialisation de la production qui peut être sous tension, avec des matières premières qui viennent d’un continent, qui sont mises sous forme de médicament à un autre endroit, repartent encore dans un autre pays pour être conditionnées, et encore dans un autre endroit pour être contrôlées.

Cette chaîne de fabrication complexe peut induire une rupture d’approvisionnement. Nous intervenons en travaillant en collaboration avec l’industrie pharmaceutique, le plus en amont possible, de manière à trouver des alternatives, comme des importations, des génériques, des contingentements de prescriptions, etc., pour assurer malgré tout la continuité d’un produit. Le projet de loi de santé va permettre d’isoler une liste de médicaments d’intérêt thérapeutique majeur pour laquelle les autorités vont renforcer les obligations des industriels. Ils auront l’obligation de mettre en place des plans de gestion du risque de rupture d’approvisionnement. On concentrera donc la surveillance sur ces médicaments essentiels. Cette mesure fera l’objet d’un décret d’application pour sa mise en oeuvre, et des arrêtés fixeront la liste des médicaments concernés. Il s’agit d’une mesure de bon sens, très opérationnelle, car cette idée de proportionnalité permet d’accroître la contrainte.

 

Un appel à candidatures

Après trois ans de fonctionnement de ces instances d’expertises, l’Ansm lance un appel à candidatures pour renouveler ses groupes de travail, créés en 2012, et enrichir son vivier d’experts ponctuels. L’Ansm recherche des experts externes dans des domaines précis conditionnant l’évaluation des bénéfices et des risques des médicaments et des produits de santé : des experts membres pour les groupes de travail de l’agence, des experts ponctuels pour répondre à des questions ponctuelles sur des dossiers particuliers. “C’est une information qui concerne effectivement les praticiens, explique Dominique Martin. Nous devons renouveler ces membres tous les trois ans et nous arrivons au terme des trois ans. Début 2016, nous allons renouveler nos commissions de gouvernance principale et une trentaine de groupes de travail avec des experts.”

Les candidatures peuvent être envoyées jusqu’au 2 décembre 2015 inclus sur Ansm.sante.fr

 

Source :
www.egora.fr
Auteur : Catherine Le Borgne et Philippe Massol