Le congrès 2024 de l’European Respiratory Society s’est tenu à Vienne, en Autriche, du 7 au 11 septembre derniers. Il y a notamment été question des traitements biologiques de l’asthme, des causes professionnelles de la fibrose pulmonaire et des résultats prometteurs de nouveaux médicaments dans la BPCO.
Asthme : les traitements biologiques changent la donne
La prise en charge de l’asthme modéré à sévère évolue grâce à l’arrivée de médicaments biologiques, laissant entrevoir une possible rémission – voire une guérison – de la maladie.
Le traitement de l’asthme chez les adolescents et adultes comprend trois axes, d’après les guidelines 2024 de la Global Initiative for asthma (Gina). En premier lieu, évaluer la situation : diagnostic à confirmer si nécessaire, contrôle des symptômes et des facteurs de risque modifiables (tabagisme, expositions environnementales, allergènes, bêtabloquants ou AINS), comorbidités (obésité, reflux gastro-œsophagien, rhinosinusite chronique, apnées du sommeil), technique d’inhalation et observance, préférences et objectifs du patient. Le deuxième axe concerne l’adaptation : traitement des facteurs de risque modifiables et des comorbidités (perte de poids, exercice physique, sevrage tabagique, vaccination contre le Covid-19 et la grippe), stratégies non pharmacologiques, médicaments anti-asthme, éducation du patient. Il s’agira par la suite de réévaluer les différents points – fonction pulmonaire, symptômes, exacerbations, comorbidités, effets secondaires, satisfaction du patient – et de revoir la prise en charge si besoin. “La monothérapie Saba (bêta-2-mimétiques inhalés à courte durée d’action) ne se fait plus. Les inhalateurs combinés corticostéroïdes inhalés (CSI)-formotérol sont préférés à toutes les étapes du traitement”, a résumé la Dre Anneke Ten Brinke (Leuvarde, Pays-Bas).
Dans l’asthme modéré à sévère, “l’approche à privilégier” est la stratégie (S)MART (Single maintenance and reliever therapy in moderate-severe asthma), fondée sur le CSI-formotérol à des doses à augmenter en fonction des besoins. “Elle réduit le risque d’exacerbations sévères et est efficace dans l’asthme éosinophilique et non éosinophilique” comparée à une dose fixe de CSI-bêta-2-mimétiques à longue durée d’action (Laba), a rapporté la Dre Ten Brinke. Dans les formes les plus sévères, des anticholinergiques à longue durée d’action (Lama) peuvent être indiqués, renforcés ou non par des biologiques. La voie de traitement alternative proposée par la Gina peut inclure une combinaison CSI-Saba, puis CSI-Laba si nécessaire, puis Lama et/ou biologiques.
Biothérapies : que choisir ?
“Les biologiques réduisent de 50% les exacerbations dans l’asthme sévère de type 2”, a pointé la Dre Florence Schleich (Liège, Belgique). L’offre s’est développée ces dernières années : à l’omalizumab, anti-IgE disponible depuis près de vingt ans en France dans l’asthme sévère allergique, s’ajoutent le mépolizumab (anti-IL-5) et le reslizumab (anti-IL-5R) dans l’asthme sévère éosinophilique, le benralizumab (anti-IL-5R), le dupilumab (anti-IL-4R) et le tézépélumab (anti-TSLP). Le choix du traitement sera fonction des symptômes, des comorbidités – dermatite atopique, polypes nasaux, BPCO – et des biomarqueurs (présence d’IgE, d’éosinophiles systémiques et de monoxyde d’azote dans l’air exhalé montrant une inflammation de type 2).
Comment prédire la réponse d’un patient à un biologique ? Comment définir la réponse ? Celle-ci peut intégrer les résultats médicaux (exacerbations, capacité vitale forcée, réduction des corticostéroïdes oraux), les résultats du point de vue du patient (PROM) évalués à l’aide de questionnaires (ACQ-5, AQLQ, SGRQ) mais aussi “de nouveaux résultats : rhinosinusite chronique avec ou sans polypes nasaux, dermatite atopique, urticaire chronique spontanée, œsophagite à éosinophiles dans l’asthme de type 2, ou prévention de l’aggravation de comorbidités telles que diabète, ostéoporose, anxiété/dépression, problèmes cardiovasculaires dans l’asthme non de type 2”, a suggéré le Pr Arnaud Bourdin, chef du service pneumologie, allergologie et oncologie thoracique de l’hôpital Arnaud-de-Villeneuve à Montpellier.
Vers la médecine de précision
“19% des patients ont atteint la rémission sous biologiques”, a salué la Dre Celeste Michala Porsbjerg (Copenhague, Danemark). La rémission clinique dans l’asthme, selon le processus Delphi, peut être définie par “quatre composants clés : absence d’exacerbation, contrôle des symptômes, plus besoin de corticostéroïdes oraux en traitement de fond et fonction pulmonaire normale pendant au moins douze mois. La rémission complète est la rémission clinique avec, en plus, une preuve objective de la résolution de l’inflammation liée à l’asthme (diminution des éosinophiles dans le sang et les expectorations, fraction expirée du NO…) et absence d’hyperréactivité bronchique”, a ajouté la Dre Porsbjerg.
Permettre au plus grand nombre d’atteindre la rémission nécessitera de parvenir à identifier et traiter plus précocement les cas à risque et de développer des thérapies ciblées, adaptées à chaque profil.
Références :
Congrès 2024 de l’European Respiratory Society, Vienne (Autriche), du 7 au 11 septembre.
D’après les interventions des Dres Anneke Ten Brinke (Leuvarde, Pays-Bas), Celeste Michala Porsbjerg (Copenhague, Danemark) et Florence Schleich (Liège, Belgique), et du Pr Arnaud Bourdin (Montpellier, France), lors des sessions “Mise en œuvre de nouvelles stratégies et de nouveaux traitements dans l’asthme et la bronchopneumopathie chronique obstructive” et “Rémission et réponse dans l’asthme et la bronchopneumopathie chronique obstructive”.
Fibrose pulmonaire : des causes professionnelles identifiées
Tabagisme actif et passif, expositions professionnelles, environnement, susceptibilité génétique : les causes des fibroses pulmonaires sont de mieux en mieux documentées. La recherche avance également du côté des traitements.
La fibrose pulmonaire peut-elle encore être qualifiée d’« idiopathique » ? En effet, les recherches dans le domaine ont détecté de nombreux facteurs de risque. Le principal – et déjà connu – reste le tabagisme : 75 % des malades sont des fumeurs ou d’anciens fumeurs. Le rôle des expositions professionnelles est désormais davantage mis en avant. « Il y a jusqu’à 60% de prévalence des expositions professionnelles dans les cas de fibrose pulmonaire idiopathique vus dans les centres hospitaliers », a chiffré Sara De Matteis (Milan, Italie), citant une étude menée dans le centre de référence des maladies pulmonaires rares (CRMPR) de Lyon.
Les facteurs de risque professionnels les plus fréquents sont les vapeurs, les gaz, les poussières (bois, poussières organiques…), les fibres (textiles), la silice cristalline, l’amiante, les métaux ou encore l’environnement tabagique professionnel. Les secteurs d’activité les plus exposés sont le soudage, l’agriculture (pesticides) et l’élevage (oiseaux notamment), la coiffure, la dentisterie, le travail de minéraux (sable, granit), la chimie, les métiers exposés aux radiations et aux déchets nucléaires… « L’activité professionnelle est une importante cause évitable de fibrose pulmonaire “idiopathique” que les professionnels de santé devraient toujours prendre en compte dans le diagnostic différentiel, a recommandé Sara De Matteis. Il est indispensable de procéder à un contrôle global des expositions dangereuses sur le lieu de travail et à une surveillance périodique de la santé des travailleurs. »
Exposition accrue à la pollution de l’air
Ces métiers sont davantage occupés par des hommes, socialement défavorisés, qui cumulent de ce fait les facteurs de risque : manque d’éducation à la prévention, accès plus tardif aux soins, exposition accrue à la pollution de l’air. « Les individus avec un faible statut socio-économique ont 14 fois plus de risque de développer une maladie respiratoire, a souligné la Pre Isabella Annesi-Maesano (Institut Desbrest, Montpellier). La pollution de l’air est liée au développement de la fibrose pulmonaire idiopathique (incidence augmentée de 8 %), à sa vitesse de progression et à sa sévérité (risque accru d’exacerbations aiguës et d’hospitalisation, décès). » Les risques s’accentuent avec le changement climatique et la diffusion de nouveaux polluants (plastiques, PFAS), agents infectieux, moisissures et allergènes.
« Il faut des stratégies d’atténuation, au niveau comportemental – mode de vie sain, amélioration de l’air intérieur, évitement des expositions – et au niveau politique : équité des soins, standards de sécurité professionnelle, standards de pollution de l’air, politique climatique », a plaidé le Pr Gisli Jenkins (National Institute for Health and Care Research, Londres).
De nouveaux médicaments à l’essai
La fibrose pulmonaire idiopathique survient principalement dès l’âge de 60 ans et est de mauvais pronostic, avec une espérance de vie inférieure à cinq ans après le diagnostic. En l’absence de traitement curatif, les antifibrotiques nintédanib et pirfénidone permettent de ralentir la progression de la maladie et d’en diminuer la sévérité.
Le nintédanib est également recommandé dans le traitement de la fibrose pulmonaire progressive, non idiopathique. Testé dans l’essai Inbuild incluant 663 personnes, il a permis « une réduction du déclin de la capacité vitale forcée (-80,8 ml/an vs -187,8 ml/an dans le groupe placebo), des exacerbations aiguës ou des décès (13,9 % vs 19,6 % dans le groupe placebo), et des symptômes de dyspnée et de toux », a rapporté le Pr Vincent Cottin (hôpital Louis-Pradel, Lyon). Autres molécules à l’essai : la pirfénidone inhalée (essais de phase IIb), l’admilparant (deux essais de phases IIa et III), le bexotégrast (essai de phase IIb-III) ou le nérandomilast (deux essais de phase III).
En attendant, la prise en charge des patients doit être individualisée et associer traitement médicamenteux (immunomodulateur), adoption d’un mode de vie sain (sevrage tabagique, nutrition équilibrée, activité physique), vaccination (grippe, pneumocoque, Covid), oxygénothérapie et/ou réhabilitation respiratoire si besoin, et contrôle régulier de l’évolution de la maladie.
Références :
Congrès 2024 de l’European Respiratory Society, Vienne (Autriche), du 7 au 11 septembre.
D’après les interventions des Prs Isabella Annesi Maesano (Montpellier, France), Vincent Cottin (Lyon, France), Sara De Matteis (Milan, Italie) et Gisli Jenkins (Londres, Royaume-Uni) lors de la session “Pourquoi la fibrose pulmonaire idiopathique n’est pas si idiopathique ?”.
Si le sevrage tabagique reste le premier traitement de la bronchopneumopathie chronique obstructive, de nouvelles thérapies médicamenteuses voient le jour, avec des résultats prometteurs.
Bien qu’essentiellement due au tabagisme, la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) est une maladie « complexe et hétérogène », ayant également pour causes « la pollution intérieure et extérieure, les allergènes, les carburants, les pathogènes (bactéries, virus, champignons), la susceptibilité personnelle, les expositions environnementales », a listé le Pr Christopher Brightling (National Institute for Health and Care Research, Leicester, Royaume-Uni).
Face à un patient de 40 ans ou plus exposé à un facteur de risque et/ou présentant au moins un signe clinique de BPCO (toux chronique avec expectorations, dyspnée), le médecin généraliste est invité à effectuer un dépistage par examen spirométrique. La prise en charge, selon les recommandations Gold (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease) de 2024, comprend des mesures non pharmacologiques – sevrage tabagique, vaccination (Covid, grippe, pneumocoque, coqueluche, zona chez les plus de 65 ans), activité physique et rééquilibrage nutritionnel, réhabilitation respiratoire si besoin – et un traitement pharmacologique. Celui-ci repose sur des bronchodilatateurs inhalés de courte durée d’action, à la demande en cas de dyspnée occasionnelle et en l’absence d’exacerbation. En cas de dyspnée quotidienne et/ou exacerbation (deux par an ou une avec hospitalisation), un bronchodilatateur à longue durée d’action (Laba ou Lama) sera instauré, en vérifiant la bonne utilisation de l’inhalateur par le patient. Si besoin, les doses seront augmentées ou d’autres thérapies ajoutées, avec avis du pneumologue.
Thérapies biologiques
La recherche se poursuit pour la mise au point de nouveaux médicaments. De nombreux traitements biologiques sont à l’essai, ciblant l’IL-8, le TNF-alpha (étanercept et infliximab), l’IL-1 (Medi8968) ou l’IL-17 (CNTO 6785) dans la BPCO neutrophile non éosinophile, qui représente 70 % des cas, ou ciblant la TSLP (tézépélumab), l’IL-33 (itépékimab), ST2 (astégolimab), l’IL-5 (mépolizumab) ou l’IL-5R (benralizumab) dans la BPCO éosinophile. Avec des succès, comme l’autorisation du dupilumab pour la BPCO dans l’Union européenne.
Le dupilumab approuvé en Europe dans la BPCO
« Le dupilumab (Dupixent) est le premier médicament biologique approuvé pour certains patients atteints de BPCO non contrôlée dans l’Union européenne », a annoncé Sanofi à l’occasion de l’ERS Congress 2024, le 7 septembre. Il a permis une amélioration de la fonction pulmonaire (volume expiratoire maximal par seconde pré-bronchodilatateur) de 147 ml dès deux semaines, maintenue à cinquante-deux semaines, ainsi qu’une réduction de 31 % des exacerbations, selon les résultats de l’essai clinique de phase III Notus. Cet essai a été mené sur 938 patients fumeurs ou anciens fumeurs ayant une BPCO modérée à sévère avec une inflammation de type 2, et sous trithérapie standard maximale (corticostéroïdes inhalés, Laba et Lama). Cela confirme les résultats obtenus lors de l’essai de phase III Boreas, publiés en 2023. Des événements indésirables ont été observés dans 72 % des cas (71 % des cas sous placebo), principalement une rhinopharyngite (7,8 %) et des céphalées (7,8 %), des décès étant survenus dans 2 % des cas.
Dupixent, développé avec Regeneron, est un anticorps monoclonal humain inhibiteur de l’interleukine-4 et de l’interleukine-13, « facteurs clés de l’inflammation de type 2, qui joue un rôle majeur dans de nombreuses maladies », rappelle Sanofi. Ainsi, il est déjà indiqué dans certaines formes d’asthme, de rhinosinusite chronique avec polypose nasale, de dermatite atopique, d’œsophagite à éosinophiles, de prurigo nodulaire et d’urticaire chronique spontanée. Il fait l’objet d’études de phase III dans le prurit chronique d’origine inconnue et la pemphigoïde bulleuse. Le laboratoire pharmaceutique français et l’entreprise de biotechnologie américaine mènent également deux essais cliniques de phase III sur l’itépékimab, anticorps monoclonal humain ciblant l’interleukine-33, toujours dans la BPCO.
D’après un communiqué de presse de Sanofi.
Aux États-Unis, une autorisation de mise sur le marché (AMM) a été délivrée à l’ensifentrine par voie inhalée, qui cible à la fois les PDE3 et les PDE4, impliquées dans la régulation des taux d’adénosine monophosphate cyclique (AMPc) et de guanosine monophosphate cyclique (GMPc). « Elle combine des effets bronchodilatateurs et anti-inflammatoires, additionnels et synergétiques comparés aux inhibiteurs de PDE3 ou PDE4 seuls. Elle permet une amélioration significative de 46 ml du VEMS, réduit le taux d’exacerbations aiguës modérées à sévères contre placebo et augmente le temps d’apparition des premières exacerbations, selon les essais de phase III Enhance 1 et 2. Elle améliore également la clairance mucociliaire », a décrit la Pre Paola Rogliani (Rome, Italie). La molécule pourrait aussi être indiquée dans l’asthme et la mucoviscidose.
Thérapies ciblées
Le choix du médicament devra être guidé par l’analyse des caractéristiques du patient. « Chez les répondeurs, le bénéfice du traitement est supérieur aux risques ; chez les non-répondeurs, le risque est supérieur aux bénéfices. Il ne faut pas traiter “juste au cas où” », a insisté le Dr Marc Miravitlles (Barcelone, Espagne). Les caractéristiques à prendre en compte sont, par ordre d’importance décroissante, les éosinophiles et leucocytes, le nombre d’années de tabagisme, la réversibilité du VEMS, le VEMS/CVF, la pression sanguine systolique, la pression sanguine diastolique, le score au CAT (COPD Assessment Test), les neutrophiles, le VEMS prédit.
Le traitement a pour objectifs de « diminuer les symptômes (améliorer la tolérance à l’effort, améliorer l’état de santé…) et diminuer les risques (prévenir la progression de la maladie, prévenir et traiter les exacerbations, réduire la mortalité) », a exposé le Pr Dave Singh (Manchester, Royaume-Uni). À l’avenir, grâce au diagnostic et au traitement précoces, aux médicaments modifiant le cours de la maladie et aux traitements combinés, l’objectif pourrait être d’atteindre la rémission.
Références :
Congrès 2024 de l’European Respiratory Society, Vienne (Autriche), du 7 au 11 septembre.
D’après les interventions des Prs Christopher Brightling (Leicester, Royaume-Uni), Paola Rogliani (Rome, Italie) et Dave Singh (Manchester, Royaume-Uni), et du Dr Marc Miravitlles (Barcelone, Espagne) lors des sessions “Mise en œuvre de nouvelles stratégies et de nouveaux traitements dans l’asthme et la bronchopneumopathie chronique obstructive” et “Rémission et réponse dans l’asthme et la bronchopneumopathie chronique obstructive”.
Syndrome d’apnées du sommeil : la nécessité d’une prise en charge globale
La prévalence du syndrome d’apnées-hypopnées obstructives du sommeil augmente avec celle du surpoids et de l’obésité. La maladie, qui s’accompagne de nombreuses comorbidités, requiert une prise en charge globale.
Le surpoids et l’obésité, en plein essor, constituent le principal facteur de risque du syndrome d’apnées-hypopnées obstructives du sommeil (Sahos), avec l’âge et le sexe masculin (risqué doublé). Ils participent à « des changements dans le système respiratoire et la fonction respiratoire : tissu graisseux entourant les voies respiratoires supérieures qui deviennent plus étroites, réduction du volume pulmonaire, faiblesse musculaire, entrave au mouvement du diaphragme, atélectasies, fermeture des voies respiratoires, hypoventilation », a décrit le Pr Jean-Louis Pépin (Grenoble).
La présence de comorbidités est fréquente : hypertension, maladie rénale chronique, cancer ou encore syndrome obésité-hypoventilation (SOH). « Une nouvelle définition du SOH inclut différents stades de sévérité et des phénotypes pour la personnalisation des modalités de thérapie par pression positive continue (PPC), à combiner avec des interventions sur le mode de vie et un traitement médicamenteux optimum des comorbidités », a ajouté le Pr Pépin.
Nombreuses comorbidités respiratoires…
« Le Sahos a été reconnu comme une comorbidité importante et de haute prévalence dans les dernières guidelines officielles pour le diagnostic et la prise en charge de la fibrose pulmonaire idiopathique. Or la plupart des médecins traitant des patients avec pneumopathie interstitielle négligent les possibles perturbations du sommeil », a pointé Sophia Schiza (Héraklion, Grèce), soulignant l’importance du diagnostic et du traitement précoces des apnées du sommeil. Un syndrome de chevauchement (overlap) Sahos-BPCO est retrouvé chez certains patients, principalement des hommes, âgés, fumeurs ou anciens fumeurs, avec obésité tronculaire, gaz du sang artériel dégradés et taux accru de comorbidités (maladie cardiovasculaire, dépression…). « La première étape du traitement est la prise en charge optimum de chaque trouble, avec modification du mode de vie, réhabilitation pulmonaire pour la BPCO modérée à sévère, ventilation par pression positive et non invasive », a recommandé Sophia Schiza.
… et cardiovasculaires
« Les variations de pression intrathoracique, les éveils récurrents et surtout l’hypoxie intermittente entraînent une activation du système sympathique, une dérégulation métabolique, une inflammation, un stress oxydatif, une augmentation de la pression sanguine, un remodelage vasculaire et une athérosclérose conduisant à des maladies cardiovasculaires », a décrit la Pre Silke Ryan (Dublin, Irlande). Parmi ces maladies, l’AVC. « Le Sahos induit une dysfonction endothéliale et promeut l’hypertension et la fibrillation atriale, facteurs de risque classiques d’AVC. Le risque est doublé avec un Sahos sévère non traité, particulièrement chez les patients plus jeunes », a complété la Dre Esther Irene Schwarz, pneumologue à l’hôpital universitaire de Zurich (Suisse).
Efficacité prouvée de la PPC
La PPC, traitement de première intention du Sahos, a montré son efficacité dans la prise en charge des symptômes de la maladie mais aussi de ses comorbidités : augmentation de l’oxygénation, amélioration de la fonction endothéliale, réduction de l’inflammation vasculaire, bénéfices sur le sommeil et la cognition… Cependant, « le tendon d’Achille est le manque d’observance adéquate, les problèmes principaux étant la toux nocturne, la claustrophobie, la dépression, l’insomnie, la polypnée », a noté Sophia Schiza. Le port d’une orthèse d’avancée mandibulaire, a priori réservée aux Sahos modérés, pourra suppléer à la PPC en cas d’échec. La somnolence diurne pourra être traitée par modafinil, solriamfétol ou pitolisant.
Un premier traitement médicamenteux du Sahos
Le traitement « idéal » est la perte de poids, difficile à atteindre. Le tirzépatide, indiqué dans la gestion de l’obésité et du diabète de type 2, a également montré des effets bénéfiques sur le Sahos modéré à sévère. Dans deux essais de phase III menés sur 469 patients pesant en moyenne 114,7 kg à l’inclusion, la molécule a permis une perte moyenne de 18 kg en cinquante-deux semaines et une diminution du nombre d’apnées-hypopnées, de 51,5 à 24,1 événements/h.
Elle agit ainsi en prévention secondaire de plusieurs facteurs de risque interdépendants et s’inscrit dans le cadre d’une nécessaire prise en charge holistique de cette maladie complexe.
Références :
Congrès 2024 de l’European Respiratory Society, Vienne (Autriche), du 7 au 11 septembre.
D’après les interventions de la Pre Silke Ryan (Dublin, Irlande) et de la Dre Esther Irene Schwarz (Zurich, Suisse) lors de la session “Apnée obstructive du sommeil et lésions vasculaires : ce que nous savons et où nous allons”, et des Prs Jean-Louis Pépin (Grenoble, France) et Sophia Schiza (Héraklion, Grèce) lors de la session “État de l’art : troubles du sommeil et de la respiration”
Asthme : bénéfice confirmé de l’immunothérapie sublinguale
Immunothérapie, allergies professionnelles, additifs… Que retenir du Congrès francophone d’allergologie ?
Un premier traitement biologique annoncé pour les BPCO les plus sévères
Surmount-OAS : l’apnée liée à l’obésité est réduite sous tirzépatide
Comment s’informer à l’ère du numérique ?
Remboursement des consultations : la baisse de la part de l’Assurance maladie vous inquiète-t-elle ?